Училището е създадено през 1990 г. като експериментално (151 СОУПИ - Средно общообразователно училище с профилиране по интереси) от Авторски екип за педагогическо проектиране и реализация. През учебната 2002-2003 г. със заповед на Министъра на образованието и науката училището е преобразувано в Национално средно училище “София” (НСУ „София”). Иновационният модел на училището включва за първи път в страната Педагогическа, Психологическа и Информационна служби и електронна обработка на училищната документация. Възпитателната дейност е поверена на педагог-съветници. Впоследствие са създадени Фитнес център, Център за дейности по интереси и Психологическа корекционна група за деца с обучителни и поведенчески проблеми. От създаването му до днес в НСУ „София” се реализират утвърдени от МОН авторски учебни програми и планове по следните профили: „Право”, „Публична администрация”, „Административно и стопанско управление”, „Организация на туризма”, „Програмни продукти и системи”, „Издателски дейности и масови комуникации”, „Здраве и екология”, „ Моден дизайн”, „Художествен текстил”, „Художествена керамика”, „Дизайн на интериора”, „Аудиовизия”, „Театър”. Като лектори по профилните дисциплини са привличани утвърдени университетски преподаватели, действащи съдии, прокурори и адвокати, известни творци. Проектирането и реализирането на педагогическата дейност в училището е основано на съвременни научнотеоретически положения, характерни за образователните постижения на световната образователна практика и стратегия.
От създаването си НСУ ”София” обучава ученици в Начален етап (I – IV клас). Висококвалифицираните и опитни преподаватели са предпоставка за задълбочено и трайно усвояване на преподавания материал и постигане на високи резултати при ежегодното външно оценяване, участието в олимпиади, конкурси и международни състезания.
Обучението от V до VII клас в НСУ „София” е организирано в сутрешна учебна смяна от 8:00 ч. Учениците, завършили успешно IV клас на училището продължават обучението си в прогимназиален етап. Първи чужд език е английски. Възможност за допълнително обучение в академия "Логос".
Прием след VII клас с възможност за тринадесет различни и уникални профила.
Обучението се извършва от квалифицирани преподаватели и по утвърдени програми от МОН.